همه چیز درباره متفورمین

همه چیز در باره متفورمین

متفورمین، مشتق شده از بیگوانید، یکی از رایج ترین داروهای مورد استفاده برای درمان دیابت نوع 2 است و نزدیک به یک قرن است که از آن استفاده می‏ شود. خواص ضد دیابتی گوانیدین در سال 1918 در حیوانات مشخص شد، اما متاسفانه در آزمایشات بالینی سمی بود. این امر دانشمندان را بر آن داشت تا جایگزین‏ های ایمن تری پیدا کنند. در دهه 1920، متفورمین (1،1-دی متیل بیگوانید هیدروکلراید) سنتز شد. از آن زمان، متفورمین به دلیل توانایی قابل توجه آن در کاهش سطح گلوکز پلاسما، اولین انتخاب برای درمان دیابت نوع 2 شد. در سال‌های اخیر، بسیاری از نقش‌های غیرمنتظره اما مؤثر متفورمین پیدا شد. مطالعات نشان داد که متفورمین تأثیر قوی بر بسیاری از سرطان‌ها، بیماری‌های قلبی عروقی‏(CVD)، بیماری‌های کبدی، چاقی، بیماری‌های عصبی و بیماری‌های کلیوی دارد.

نشان داده است که تنها دارو یا درمان ترکیبی با سایر داروها برای درمان بیماری‌های مختلف مؤثر است. متفورمین کمپلکس I میتوکندری را مهار می کند که منجر به فعال شدن AMPK (آدنوزین 5'-مونوفسفات- پروتئین کیناز فعال) می شود. کمپلکس I میتوکندری برای انتقال الکترون حیاتی است که با مهار آن تولید ATP (آدنوزین تری فسفات) کاهش یافته و غلظت درون سلولی ADP (آدنوزین دی فسفات) افزایش می ‏یابد. در نتیجه، سطوح سلولی AMP (آدنوزین مونوفسفات) افزایش می‌یابد و در نهایت AMPK را فعال می‌کند. علاوه بر این، یک مطالعه اخیر نشان داد که متفورمین می ‏تواند AMPK را از طریق مسیر لیزوزومی، یعنی مسیر AXIN/LKB1-v-ATPase-Regulator فعال کند. AMPK یک تنظیم کننده کلیدی مسیرهای متابولیک متعدد از جمله متابولیسم گلوکز، متابولیسم لیپیدها و هموستاز انرژی است.

علاوه بر این، متفورمین با مهار سیگنالینگ گیرنده انسولین و IGF نقش مهمی ایفا می ‏کند که در نتیجه تغییراتی در هموستاز ایجاد می‏شود. اخیراً، با استفاده از hdPCA (آزمایش‌های مکمل پروتئین «دینامیک هومومر»)، یک استراتژی که قادر به ترسیم عملکردهای ژن و مسیرهای هدف داروها است، مشخص شد که سطوح ترکیباتی که مسئول مجموعه وسیعی از فرآیندهای سلولی هستند، از جمله متفورمین متابولیسم انرژی، پیری و سرطان را تغییر داد. با این حال، مکانیسم های اساسی متفورمین در تنظیم بیماری ها هنوز به طور کامل شناخته نشده است.

متفورمین و دیابت

مطالعات و کارآزمایی‌های بالینی متعدد نشان داده‌اند که تک‌تراپی متفورمین یا درمان ترکیبی با سایر داروهای کاهش‌دهنده گلوکز در درمان دیابت نوع 2 مؤثر است. گزارشی از سال 1995 نشان داد که متفورمین می‌تواند سطح گلوکز پلاسما را کاهش دهد و در دهه‌های بعد، نقش‌های جدیدی از متفورمین در دیابت کشف شد. در مطالعه سال 1995، توسط دفرونزو و همکاران، 289 بیمار دیابتی با متفورمین یا دارونما درمان شدند. پس از 29 هفته، گروه‌های متفورمین میانگین سطح گلوکز پلاسما و HbA1c ناشتا را پایین‌تر نشان دادند. در یک مطالعه در سال 1997 توسط گاربر، به 451 فرد دیابتی دوزهای مختلف متفورمین (از 500 میلی گرم تا 2000 میلی گرم در روز) داده شد. پس از 14 هفته، مشخص شد که اثربخشی متفورمین وابسته به دوز است. در سال 2006، یک کارآزمایی بالینی تصادفی و دوسو کور 5 ساله که در آن متفورمین با گلی بن کلامید و روزیگلیتازون مقایسه شد، منتشر شد. نتایج نشان داد که سطوح گلوکز پلاسما ناشتا کمترین کاهش را با روزیگلیتازون و بیشترین کاهش را با گلی بن کلامید داشت که متفورمین اثرات میانی را نشان داد.

در برخی موارد، متفورمین در ترکیب با سایر داروها یا معرف های ضد دیابت استفاده می‏شود. به عنوان مثال، در یک مطالعه 29 هفته ‏ای بر روی 632 نفر، ترکیب متفورمین و گلی بن کلامید کنترل بهتر گلوکز را نسبت به متفورمین به تنهایی نشان داد. علاوه بر این، مطالعات نشان داد که درمان ترکیبی متفورمین با مهارکننده‌های DPP4، مهارکننده‌های SGLT2 یا آگونیست‌های گیرنده GLP1 نیز کنترل مؤثر گلوکز را بدون خطر اضافی هیپوگلیسمی نشان داد. ترکیب متفورمین و انسولین راه دیگری برای درمان دیابت است. در یک کارآزمایی با 96 بیمار، این ترکیب کنترل بهتری بر سطح گلوکز و افزایش وزن نسبت به درمان با متفورمین به تنهایی نشان داد.

علاوه بر این، متفورمین باعث بهبود حساسیت به انسولین و کاهش سطح انسولین ناشتا در بیماران مبتلا به اختلال شناختی با متابولیسم غیرطبیعی گلوکز می‏شود. متفورمین یک انتخاب درمانی منطقی برای زنان باردار مبتلا به دیابت نوع 2، دیابت بارداری و سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS) است. نشان داده شد که متفورمین نسبت به روزیگلیتازون اثر کاهشی قوی تری بر وزن بدن بیماران PCOS دارد. بر اساس مطالعات in vitro و‏in vivo، از جمله مطالعات حیوانی و کارآزمایی‌های بالینی، استفاده از متفورمین در بارداری در سطح جهانی رو به افزایش است. با این وجود، ایمنی بحث برانگیز است.

مطالعات نشان داد که کودکانی که در معرض متفورمین قرار می گیرند ممکن است شیوع بیشتری از چاقی، BMI، حجم چربی شکمی یا فشار خون داشته باشند. تحقیقات دیگر نشان می‏ دهد که بیمارانی که بیش از 10 سال متفورمین مصرف می‏کنند، خطر نارسایی سلول‏های بتا و مقاومت به انسولین را افزایش می‏دهند. اگرچه ممکن است برای بررسی اثرات احتمالی متفورمین بر سلول‌ها و بافت‌های انسان، مطالعات طولانی‌مدت لازم باشد، اما بدون شک متفورمین گزینه درمانی ارجح برای بیماران دیابتی است.

متفورمین اثرات ضد هیپرگلیسمی خود را عمدتاً با سرکوب تولید گلوکز کبدی از طریق مسیرهای وابسته یا مستقل از AMPK اعمال می کند. از یک طرف، متفورمین از طریق فعال‌سازی وابسته به‏SHP AMPK (small heterodimer partner) و مهار فسفوریلاسیون CBP (CREB binding protein)، گلوکونئوژنز را مهار می‌کند، بنابراین بیان ژن‌های گلوکونئوژنیک، مانندG6Pase، PEPCK (فسفونول پیروات کربوکسی کیناز) و PC (پیروات کربوکسیلاز) را سرکوب می‌کند. علاوه بر این، فعال شدن AMP منجر به مهار mTORC1 (تارگت کمپلکس I راپامایسین پستانداران) می‏ شود که باعث سرکوب گلوکونئوژنز می شود. از سوی دیگر، متفورمین تولید گلوکز کبدی را به روشی مستقل از AMPK مهار می‏کند.

مطالعات نشان داد که متفورمین توانایی گلوکاگون را کاهش می‌دهد یا GPD میتوکندری (گلیسرول-3-فسفات دهیدروژناز) را مهار می‌کند و متعاقباً منجر به اختلال در استفاده از لاکتات برای گلوکونئوژنز می‌شود. اخیراً، مطالعه‏ای نشان داد که متفورمین مستقیماً FBP1 (فروکتوز-1،6-بیس فسفاتاز-1) که آنزیم کنترل کننده سرعت در گلوکونئوژنز و تولید گلوکز کبدی است را مورد هدف قرار می دهد. مطالعات دیگر نشان داد که متفورمین همچنین می‌تواند انتقال گلوکز به سلول‌های کبدی را از طریق فعال کردن IRS2 (سوبسترای گیرنده انسولین دو)، کاهش سطح گلوکز پلاسما را افزایش دهد.

متفورمین علاوه بر کاهش تولید گلوکز کبدی، از طریق افزایش GLUT4 (مدیاتور جذب گلوکز در عضلات اسکلتی و جذب گلوکز در روده‏ها)، سطح گلوکز را نیز کاهش می‏دهد. متفورمین همچنین آزادسازی GLP-1 (پپتید-1 شبه گلوکاگون) را تحریک می‏کند و در نتیجه ترشح انسولین را افزایش می‏دهد و سطح گلوکز پلاسما را کاهش می‏دهد. علاوه بر این، مطالعات اخیر نشان داد که نرمال فلور روده ممکن است محل هدف متفورمین باشد. تعداد فزاینده‏ای از مطالعات دیس بیوز نرمال فلور روده را در بیماران دیابت نوع 2 نشان داده‏اند. در یک مطالعه تصادفی دوسوکور، دانشمندان دریافتند که متفورمین بر ترکیب و عملکرد نرمال فلور روده تأثیر می‏گذارد و بینش جدیدی را در مورد مکانیسم نهفته در اثرات ضد دیابتی متفورمین ارائه می‏دهد. پس از تجویز کوتاه مدت متفورمین، تعداد Bacteroides fragilis در روده کاهش یافت که منجر به افزایش سطح GUDCA (glycoursodexoycholic acid) شد. افزایش سطح GUDCA روده، باعث سرکوب FXR روده (گیرنده X farnesoid) می‏ شود که تحمل گلوکز را بهبود می‏ بخشد.

متفورمین و سرطان

شواهد ;gd نشان می‌دهد که متفورمین از رشد، بقا و متاستاز انواع مختلف سلول‌های تومور، از جمله سرطان‌های سینه، کبد، استخوان، پانکراس، آندومتر، کولورکتال، کلیه و ریه جلوگیری می‌کند. خواص ضد سرطانی متفورمین به تنظیم مستقیم و غیرمستقیم متابولیسم سلول‏ها بستگی دارد. اثرات مستقیم توسط مسیرهای وابسته به AMPK و مستقل انجام می‏شود. متفورمین AMPK را فعال می ‏کند که منجر به مهار سیگنالینگ mTOR می‏شود و در نتیجه سنتز پروتئین مختل می‏شود و رشد و تکثیر سلولی سرکوب می‏شود. به عنوان مثال، تداخل بین GPCRs (G protein-coupled receptors) و سیستم‏های سیگنال دهی گیرنده انسولین ممکن است توسط متفورمین مهار شود که احتمالاً به مهار تکثیر سرطان پانکراس کمک می‏کند. P53 به عنوان یک ژن مهم سرکوب کننده تومور در سرطان‏های انسانی در نظر گرفته می‏شود. تحقیقات نشان داد که p53 در اثرات ضد سرطانی متفورمین نقش دارد. متفورمین AMPK را فعال می‏کند و سپس فسفوریلاسیون p53 را برای جلوگیری از تهاجم سلولی و متاستاز القا می کند. متفورمین همچنین mTORC1 را مهار می‏کند، تنظیم کننده کلیدی رشد سلولی که می‏ تواند محرک‏ های درون سلولی و خارج سلولی را به روشی مستقل از AMPK ادغام کند. علاوه بر این، متفورمین کمپلکس میتوکندری I را سرکوب می‌کند و در نتیجه از تولید اکسید فعال (ROS) جلوگیری می‌کند و آسیب DNA را کاهش می‌دهد و رشد سرطان را سرکوب می‌کند.

مطالعات قبلی همچنین نشان داد که متفورمین می‌تواند با فعال کردن اتوفاژی و آپوپتوز از طریق یک مسیر مستقل از AMPK، رشد سرطان را سرکوب کند. با توجه به اثرات سودمند غیرمستقیم متفورمین در سرطان، مطالعات نشان داد که متفورمین می‌تواند رگ‌زایی، فیبروبلاست‌ها، ماکروفاژهای مرتبط با تومور و سرکوب سیستم ایمنی را تنظیم کند و محیط رشد تومور را تغییر دهد.

متفورمین به عنوان یک داروی ضد دیابت، سطح گلوکز پلاسما را کاهش می‏ دهد و در نتیجه از تکثیر و بقای سلول‏های سرطانی جلوگیری می‏ کند. مطالعات دیگر گزارش کردند که متفورمین می‌تواند پاسخ ایمنی علیه سلول‌های سرطانی را فعال کند یا فعالیت NF-kB (فاکتور هسته‌ای-kB) را کاهش دهد که منجر به کاهش ترشح سایتوکین‌های التهابی می‌شود. علاوه بر این، microRNA به عنوان واسطه یکی از اقدامات ضد سرطانی متفورمین پیشنهاد شده است. مطالعات نشان داد که متفورمین می‌تواند بیان DICER را در شرایط in vitro و in vivo، یک آنزیم حیاتی در تنظیم بیوژنز microRNA، القا کند. اخیراً، مطالعه‌ای نشان داد که متفورمین همراه با هیپوگلیسمی ناشی از ناشتا به طور هم‌افزایی، انعطاف‌پذیری متابولیک و رشد تومور را از طریق محور PP2A/GSK3β/MCL-1 مختل می‌کند. پیشنهاد شده است که سلول های تومور بین گلیکولیز و فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OXPHOS) متناوب می‏شوند تا با چالش‏های متابولیک سازگار شوند.

متفورمین و چاقی

شیوع چاقی در سال‏های اخیر به دلیل تغییر در سبک زندگی به سرعت افزایش یافته است. چاقی یک بیماری مزمن چند عاملی است که با سایر سندرم‏های متابولیک مرتبط مانند دیابت، بیماری‏های کبد چرب و بیماری‏های قلبی عروقی همراه است. چاقی ناشی از عدم تعادل بین دریافت و مصرف انرژی است. تحقیقات نشان می دهد که متفورمین ممکن است یک درمان بالقوه برای چاقی و اختلالات متابولیکی مرتبط با آن باشد. در افراد غیر دیابتی، متفورمین اثرات ضعیف اما مفیدی بر کاهش وزن دارد. در موش‌ها، درمان با متفورمین به مدت 14 هفته از طریق افزایش بیان FGF21 (فاکتور رشد فیبروبلاست 21)، یک هورمون متابولیک کلیدی که لیپولیز را در بافت چربی سفید برای جلوگیری از تجمع چربی بهبود می‌بخشد، به طور قابل‌توجهی از چاقی ناشی از رژیم غذایی پرچرب و پاسخ التهابی مرتبط جلوگیری کرد. علاوه بر این، متفورمین ممکن است با افزایش فعالیت متابولیکی بافت چربی قهوه‏ای (BAT)، بافتی با میتوکندری فراوان، از چاقی در موش‏ها جلوگیری کند. از طریق عمل UCP1 (پروتئین جداکننده 1)، BAT قادر است انرژی متصل به شیمیایی را به عنوان گرما، فرآیندی که به عنوان گرمازایی شناخته می‏شود، دفع کند. نشان داده شد که متفورمین اثرات ضد چاقی خود را از طریق افزایش بیوژنز میتوکندری، کاهش جذب اسیدهای چرب و تحریک ترموژنز اعمال می‏کند. علاوه بر این، یک مطالعه نشان داد که در موش‌ها، متفورمین میکروبیوتای روده را تعدیل می‌کند و از چاقی ناشی از رژیم غذایی پرچرب جلوگیری می‌کند، که باعث افزایش فراوانی باکتری‌های تولیدکننده اسیدهای چرب زنجیره کوتاه و کاهش تنوع میکروبی می‌شود. توانایی افزایش متابولیسم گلوکز نیز ممکن است به کاهش چاقی کمک کند.

متفورمین و بیماری های کبدی

کبد، که نقش مهمی در فیزیولوژی کل بدن، به ویژه هموستاز گلوکز و متابولیسم لیپید دارد، ارگان هدف اصلی متفورمین است. اختلال عملکرد کبد ممکن است منجر به بسیاری از بیماری‏ها، مانند دیابت، بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD)، سیروز، هپاتیت غیر الکلی (NASH) و کارسینوم سلولی کبدی (HCC) شود. مطالعات نشان داد که متفورمین در بیماران مبتلا به سیروز بی خطر است و خطر مرگ را تا 57 درصد کاهش می‏دهد. در بیماران دیابتی، متفورمین باعث کاهش 50 درصدی بروز HCC و بهبود بقا عمدتاً با تأثیرگذاری بر رشد سلولی و رگزایی از طریق مسیر سیگنالینگ PI3K/AKT/mTOR شد. با این حال، مزایای متفورمین در درمان NAFLD و هپاتیت هنوز مورد بحث است. در آزمایش‌های حیوانی، مشخص شد که متفورمین از ایجاد بیماری کبد چرب ناشی از رژیم غذایی پرچرب در موش‌های ob/ob که کاهش محتوای تری گلیسیرید کبد را نشان می‌دهند، جلوگیری می‌کند. در انسان نیز متفورمین باعث کاهش بروز بیماری‏ های کبد چرب و ایجاد پاسخ بافتی می ‏شود. با این حال، مطالعات دیگر نشان داد که متفورمین در بهبود بافت شناسی کبد، استئاتوز کبدی و التهاب شکست خورده است. کمتر از 10 مورد سمیت کبدی متفورمین گزارش شده است که ممکن است با مصرف همزمان سایر داروهای بالقوه سمیت کبدی مشخص شود. عامل اصلی NAFLD اختلال لیپوژنز de novo کبدی است، فرآیندی که به چندین فاکتور رونویسی مربوط می‏شود، از جمله SREBP (پروتئین اتصال دهنده عنصر تنظیم کننده استرول)، ChREBP (پروتئین اتصال دهنده به عنصر پاسخ کربوهیدرات) و LXR (گیرنده X کبد). این عوامل بر بیان آنزیم ‏های کلیدی لیپوژنز، مانند FAS (سنتاز اسید چرب) و SCD1 (استئاروئیل CoA دساتوراز 1) تأثیر می‏ گذارند. مقاومت به انسولین همچنین با تئوری معروف "دو ضربه" قادر به القای NAFLD است. درمان با متفورمین باعث فعال شدن AMPK می‏شود که منجر به کاهش ACC (استیل کوآ کربوکسیلاز) یا مهار SREBP1c می‏ شود که به نوبه خود اکسیداسیون اسیدهای چرب را کاهش می‏دهد و سنتز اسیدهای چرب را سرکوب می‏ کند. در همین حال، متفورمین سنتز آدیپوکین‏هایی مانند TNF-alpha و IL-6 را تعدیل می‏کند که اکسیداسیون اسیدهای چرب را افزایش می‏دهد و لیپوژنز de novo را کاهش می‏ دهد. مسیر mTOR ممکن است نقش اساسی در این اثرات، به ویژه در HCC داشته باشد. همچنین بیان شد که متفورمین می‏ تواند بیان FGF21 را القا کند، در نتیجه از بیماری کبد چرب ناشی از رژیم غذایی پرچرب در موش جلوگیری می‏کند.

متفورمین و بیماری‏های قلبی عروقی

CVD یکی از علل اصلی مرگ و میر و ناتوانی در جهان است. علل CVD زیاد است که شامل سیگار کشیدن، دیابت، چاقی، چربی خون و پرفشاری خون است. دیابت، هم دیابت نوع 1 و هم نوع دو، اغلب با CVD همراه است. هایپرگلیسمی باعث ایجاد استرس اکسیداتیو می‏ شود که منجر به اختلال عملکرد لیپوپروتئین و اختلال عملکرد اندوتلیال می‏ شود و خطر CVD را افزایش می‏دهد. متفورمین، یک داروی رایج ضد هیپرگلیسمی، نشان داده شد که بروز CVD را در بیماران دیابتی کاهش می‏ دهد. متفورمین از طریق فعال‌سازی AMPK، اصلاح باقی‌مانده‌های آپولیپوپروتئین با واسطه آلفا دی‌کربونیل را مهار می‌کند، در نتیجه اختلال عملکرد لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) را بهبود می‌بخشد و تغییرات لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) را کاهش می‌دهد. کاهش در اختلال عملکرد HDL، انتقال کلسترول را بهبود می‏ بخشد و خطر قلبی عروقی را کاهش می‏ دهد. علاوه بر این، متفورمین سطوح استرس اکسیداتیو اندوتلیال را بهبود می‏ بخشد و التهاب ناشی از هیپرگلیسمی و بروز CVD را کاهش می دهد. دیابت نوع دو همچنین با بروز بالاتر نارسایی قلبی همراه است. گزارش‏ها نشان می ‏دهد که بیماران مبتلا به دیابت تقریباً یک سوم موارد نارسایی قلبی را تشکیل می‏ دهند. نشان داده شده است که متفورمین از طریق بهبود متابولیسم لیپید و گلوکز سلولی از طریق AMPK، وضعیت انرژی میوکارد را بهبود می‏ بخشد. اخیراً، یک کارآزمایی کنترل‌شده در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر بدون دیابت نشان داد که متفورمین به طور قابل‌توجهی هیپرتروفی بطن چپ (LVH)، یکی از قوی‌ترین عوامل پیش‌آگهی در بیماری عروق کرونر را کاهش می‌دهد. مطالعات متعددی فواید متفورمین را در بیماری ‏های قلبی عروقی و نارسایی قلبی در بیماران مبتلا به دیابت یا بدون دیابت گزارش کرده اند و بررسی کاربردهای احتمالی متفورمین در آینده جالب خواهد بود.

نتیجه گیری

متفورمین یک داروی بالینی پرمصرف با فواید بی‏شمار است که از طریق مسیرهای سیگنال دهی مختلف عکل می کند. قابل توجه ‏ترین ویژگی متفورمین، ضد هیپرگلیسمی است. مطالعات سلولی و حیوانی نشان داده‌اند که متفورمین بیان ژن‌های گلوکونئوژنیک را در مسیر وابسته به AMPK یا مسیر مستقل مهار می‌کند تا تولید گلوکز کبدی را سرکوب کند. علاوه بر این، متفورمین از طریق اختلال در استفاده از لاکتات برای گلوکونئوژنز، افزایش انتقال و جذب گلوکز، یا تغییر میکروبیوتای روده، سطح گلوکز را کاهش می ‏دهد. کارآزمایی‌های بالینی انباشته‌شده ارزیابی کرده‌اند که متفورمین در سرطان‌های مختلف فواید دارد. متفورمین از رشد، بقا و متاستاز سلول‏های تومور جلوگیری می‏ کند و همچنین محیط رشد تومور را برای سرکوب رشد سرطان تغییر می‏دهد. مکانیسم‌های مولکولی شامل مهار سیگنال‌دهی mTOR، فعال‌سازی p53، اتوفاژی و آپوپتوز، کاهش تولید‏ROS، آسیب DNA و پاسخ التهابی است. علاوه بر این، متفورمین اثرات مفیدی بر بیماری‌های کبدی، چاقی، بیماری‌های قلبی عروقی، بیماری‌های مرتبط با افزایش سن و بیماری‌های کلیوی دارد، بنابراین در نهایت خطر مرگ را کاهش می‌دهد. این اقدامات متفورمین مربوط به فعال سازی AMPK یا مهار کمپلکس‏I میتوکندری بود که متعاقباً بر متابولیسم سلولی تأثیر می‏ گذارد. همه این دانش به ما کمک می کند تا عملکرد متفورمین را بر بیماری ‏ها درک کنیم، که ممکن است اهداف درمانی بالقوه جدیدی را ارائه دهد.
با این حال، عملکرد متفورمین پیچیده است و باید بیشتر مورد بررسی قرار گیرد. با توجه به ایمنی شناخته شده و استفاده طولانی مدت آن در انسان، متفورمین در حال تبدیل شدن به یک گزینه درمانی امیدوارکننده برای بسیاری از بیماری‏ها است.

متفورمین زاگرس دارو